アルツハイマー病のリスク遺伝子APOE4、神経を包む「さや」づくりを邪魔する仕組み

もの忘れが増えた親を見て、自分もいずれ、と考える人は多いだろう。アルツハイマー病のなりやすさには、遺伝子も関わる。なかでも影響が大きいのが、APOE4という型だ。

米マサチューセッツ工科大学（MIT）の研究チームは、APOE4が脳の中でどう悪さをするのか、その仕組みを突き止めた。成果は10月15日、学術誌「Cell Stem Cell」に載った。人の細胞とマウスの実験で、邪魔された働きを取り戻せることも示した。

神経を包む「さや」がうまく作れない

舞台は、脳の細胞のオリゴデンドロサイトだ。神経細胞から伸びる長い突起に、脂肪でできたさや「ミエリン」を巻きつける。電線をおおうビニールのように、電気の信号を速く伝える役目がある。

研究チームは2022年、APOE4を持つこの細胞では脂肪が粒になってたまり、さやづくりが乱れると報告していた。ただ、粒がたまる理由はいくつも考えられた。

そこで今回、APOE4を持つ人の細胞で、たんぱく質を作る遺伝子を一つずつ働かなくし、粒の増え減りを調べた。遺伝子を書き換える技術「CRISPR（クリスパー）」を使った方法だ。APOE4とAPOE3の人の、亡くなった後の脳の試料も比べた。どちらの結果も、細胞の中で働く合図「Wnt（ウィント）」の通り道を指していた。

APOE4を持つ細胞では、この合図を強めるたんぱく質が少なく、弱めるたんぱく質「GSK3b」が多すぎた。合図が弱いと、細胞は脂肪をさやに使えず、粒としてため込んでしまう。

マウスでは、さやが増えた

研究チームは、GSK3bの働きを抑える化学物質を試した。APOE4の細胞では、脂肪の粒が減った。神経細胞と一緒に育てた小さな脳のような組織では、さやが増え、神経の突起もよく伸びた。

最後に、APOE4を持ち、アルツハイマー病で起きるタウというたんぱく質の異常を再現したマウスに、この物質を与えた。記憶に関わる脳の「海馬」で脂肪の粒が減り、さやも増えた。

とはいえ、これは細胞とマウスで、考え方が正しいかを確かめた段階だ。もの忘れが良くなったかは、発表には書かれていない。人で効くか、安全かも、まだ確かめられていない。

研究チームは今後、GSK3bとタウの異常との関わりも調べる。脳の「配線」を守る薬の手がかりになるかは、これからの研究しだいだろう。